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鼻粘膜给药的研究进展

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说明:

 鼻腔给药是传统的给药方式,在耳鼻喉科应用极为广泛,一般用来治疗各种鼻腔和鼻窦疾病,也可作为辅助用药用于与鼻病有关的邻近器官疾患。近年来随着对这一给药途径研究的深入,通过鼻粘膜吸收发挥全身性治疗作用的药剂受到人们的重视,尤其是肽和蛋白质类药物的鼻粘膜给药研究较多,很有希望替代传统的注射给药途径。
  1 鼻粘膜给药的特点
  鼻粘膜给药简便易行,药物经鼻粘膜吸收后直接进入体循环,可免受胃肠道中酶的破坏和肝脏对药物的首过效应,有利于提高生物利用度,某些药物鼻内给药的生物利用度接近100%[1],这对胃肠道吸收不良的药物有实际意义。鼻粘膜给药的缺点是制剂对鼻粘膜的刺激,主要是纤毛毒性作用[2],包括药物、附加剂、渗透促进剂和防腐剂对纤毛活动的作用。对容易引起纤毛不可逆毒性的药物,不宜长期鼻腔用药。此外,鼻粘膜给药的剂量受限;药物在鼻粘膜上停留的时间短,这对药物的鼻粘膜吸收有影响。
  2 对药物的要求
  用于鼻粘膜给药的药物应符合以下条件
  2.1 分子量不能太大 药物分子量的大小与其鼻粘膜吸收有着密切关系,分子量在4000以下能较好地透过鼻粘膜,生物利用度较高。较大的分子在有渗透促进剂的情况下,也能较好的吸收。常用的渗透促进剂有:①合成的表面活性剂:聚氧乙烯-9-月桂醚、硫代月桂醇钠。②胆酸衍生物:牛黄胆酸钠、葡萄糖胆酸钠,脱氧胆酸钠和脱氧牛黄胆酸钠,它们对鼻粘膜常有刺激作用,不宜长期使用。③烷基取代的β-环糊精类,其中二甲基-β-环糊精作用最强,它可显著提高胰岛素、17β-雌二醇和黄体酮的生物利用度[3],β-环糊精类物质无明显纤毛毒性[4]。④环形肽类:杆菌肽。⑤其他:乙烯二胺四醋酸二钠,柠檬酸和聚丙烯酸等。其作用机制为:在膜上与糖蛋白结合,引起磷酯膜紊乱,改变膜结构,增加膜的流动性和通透性;降低鼻粘膜粘度;减少蛋白水解酶对多肽类和蛋白质类药物的降解[5]。
  2.2 分子中不应有强的极性集团 否则不易透过脂质膜。鼻粘膜对药物的吸收与其它生物膜吸收机理相似,脂溶性药物易被吸收。
  2.3 药物对鼻粘膜中的溶菌酶比较稳定,不受破坏。
  3 给药剂型和方法
  随着药物新剂型与新技术的发展与完善,鼻粘膜给药的剂型也得到发展,用鼻粘膜给药的剂型有:
  3.1 滴鼻剂 是鼻粘膜给药的常用剂型,鼻粘膜表面pH值为7.39[6],为防止鼻粘膜水肿并促进药物吸收,药液pH应在5.5~7.5之间,并调节成等渗或略高渗溶液。常用的有辛夏滴鼻剂[7]、复方苍耳子滴鼻剂[8]等。全身性治疗的滴鼻剂有去氨加压素、二氢麦角胺、Butrorphanol、吲哚美辛[9],此外,还有治疗心血管疾病的药物普萘洛尔,硝苯地平,硝酸甘油[10]等。目前,国内正在研究的有胰岛素[11][12],安痛定,安乃近和α-干扰素等滴鼻剂[13]。
  3.2 喷雾剂和气雾剂 药物被直接喷入鼻内,通过药物的直接吸收和肺部的间接吸收产生作用。制备时控制药粒在15~5μm范围,平均直径10μm比较适宜[14]。临床上使用的有宽胸气雾剂[15]、大佛水鼻喷雾剂[16]。将去氨加压素滴鼻剂和喷雾剂人鼻腔给药,比较吸收后的药动学和药效学数据,发现喷雾剂比滴鼻剂吸收快,生物利用度比滴鼻剂高2~3倍[13]。Lee等用羊鼻腔给药模型,在有二氢褐霉酸钠作促渗透剂情况下,比较胰岛素粉末喷雾剂、溶液喷雾剂和溶液滴鼻剂的吸收情况,结果表明:溶液喷雾剂比溶液滴鼻剂吸收好,粉末喷雾剂的吸收与溶液喷雾剂相似[7]。
  3.3 膜剂 是一种含药薄片,用时剪取适宜大小,贴在鼻鼻粘膜上,药膜逐渐溶解吸收而起作用。临床使用的有复方环丙氟哌酸鼻腔膜[18],鼻腔抗敏膜[19]。
  3.4 微球制剂 微球是近年来发展起来的新剂型,药物被包埋在微球中或吸附、偶联在微球表面,从而延缓药物释放,微球材料选择具有生物粘附性的物质如白蛋白,淀粉和二乙氨乙基葡聚糖等,也有利于延长微球与鼻粘膜接触时间,从而达到缓慢释药,缓慢吸收的目的。微球制剂的粒子大小与吸收有密切关系,鼻腔给药的微球粒径一般应控制在40~60μm范围内。据报道:胰岛素淀粉微球制剂与右旋糖酐微球比较,淀粉微球降低血糖作用更理想。对盐酸普萘洛尔――人血清蛋白磁性微球的研究也有报道[13]。
  3.5 凝胶制剂 用聚丙烯酸、聚乙烯醇、卡波姆等制成亲水凝胶,加入药物,可延长接触时间提高生物利用度。如Chu制成的盐酸普萘洛尔聚丙烯酸缓释凝胶[20];森本研制的胰岛素聚丙烯酸凝胶剂和降钙素的聚丙烯酸凝胶剂[13]。
  3.6 脂质体 属于靶向给药系统的一种新剂型,它具有生物膜的特性和功能,进入体药物主要在肝、脾、肺等组织器官中蓄积,从而提高药物的治疗指数,减少治疗剂量,降低毒性。Vyas等用薄膜蒸发法制成的硝苯地平多室脂质体鼻腔给药,可延长释药时间,提高生物利用度[21]。将阿司匹林的前体药物赖氨匹林制成重建型脂质体,供鼻腔给药,使药物不受肝首过效应的影响,提高生物利用度[22]。

目录:
  1 鼻粘膜给药的特点

  2 对药物的要求

  3 给药剂型和方法

 4 开发前景


参考文献:
 1 黄胜炎.全身性用药的鼻内投药途径.新药与临床. 1986,5(4):223~226
  2 冉鄂山.鼻用制剂对鼻粘膜的影响. 贵州医药. 1992,16(6):375
  3 Schipper NGM,Hemmens WAJJ,Romeyn SG, et al . Nasal absorption of17-beta-estradiol and progesterone from adimethy-cyclodextrin inclusion formulation in rats. Int J pharm, 1990, 64(1):61
  4 Shao Z,Knishnamoonthy R,Mitra AK, et al. Cyclodextrins as nasal absorption promoters of insulin-mechanistic evaluations. Pharm Res, 1992,(9):1157~1163
  5 Schipper NGM,Verhoef J,Romeijn SG,et al.Absorption enhancers in nasal insulin delivery and their influence on nasal ciliary functioning. J Control release,1992,(21):173
  6 Hirai S,Yashiki T, Matsuzawa T. Absorption of drugs from the nasal mucosa of rat. Int J Pharm 1981, 7(4):317~325
  7 沈传钧,姚永强.辛夏滴鼻剂临床观察.中成药研究,1983,(5):44
  8 余增福,陈述.复方苍耳子滴鼻剂治疗鼻部疾病1194例.中西医结合杂志,1985,5(12):750
  9 黄志力,鹿儿岛正?,香荣一郎.大鼠鼻腔吸收吲哚美辛.中国药理学报.1995,16(2):117~120
  10 苏代泉.心血管药物鼻腔内给药.国外药学――合成药,生化药、制剂分册.1995,16(4):236~237
  11 唐天华,韩金祥,王美玲.胰岛素滴鼻液治疗糖尿病鼠的探讨.中国药学杂志,1994,29(11):686
  12 张占元,吴冬,赵光.胰岛素滴鼻剂的降糖作用.西北药学杂志,1991,6(1):21
  13 陆彬.药物新剂型与新技术.第一版.北京:人民卫生出版社.1998.451~460
  14 庄林根.鼻粘膜给药制剂的研究开发.医药情报.1992,(5):15
  15 刘德军.中医鼻内给药的研究进展.中医药信息.1990,7(5):12
  16 覃丽秋.大佛水鼻喷雾剂治疗变应性鼻炎120例.广西医学,1994,16(4/5):323~325
  17 Lee WA,Narog B,Palapoff TW. et al.Intranasal bioavailability of insulin powder formulations: Effect of permeation enhancer-to-protein ratio. J Pharm sci, 1991,80(8):725
  18 王志朝,夏众源,王薇.复方环丙氟哌酸鼻腔膜的研制及临床疗效观察.中国医院药学杂志,1992,12(2):545~547
  19 朱瑞卿,肖湘,王胜利.鼻腔抗敏膜的制备和临床应用.临床耳鼻咽喉科杂志,1987,(3):175
  20 Chu JS,Chandra R,Amidon GL,et al. Viscometric study of polyacryli-acid systems as mucoadhesive sustained-release gels. Pharm Res,1991, (8):1408
  21 Vyas SP,Goswami SK,Singh R,Liposomes based nasal delivery system of nifedipine: development and characterization. Int J Pharm, 1995, 118(1):23
  22 董泽民.赖氨匹林脂质体鼻腔给药的研究.中国医药工业杂志.1995,26(5):199~202


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