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1黄连抗消化性溃疡的疗效研究1·1对消化性溃疡模型动物的影响据高濒英树和Takase H报道,大鼠灌胃给予黄连和黄连解毒汤(黄连-黄岑-黄柏-山栀子=3∶6∶3∶4)的水提物干燥粉末25~100mg/kg后,可剂量依赖性抑制乙醇胃粘膜损伤发生,并抑制胃粘膜电位差下降。但当Ber剂量为1~100mg/kg时,未见胃损伤防止作用,仅在剂量为100mg/kg以上时可见抑制胃粘膜电位差下降的作用。徐继红等发现,左金丸(黄连-吴茱萸=6∶1;每1g含生药0·664g)以0·3、0·75、1·05g/ kg剂量灌胃给予大鼠后能抑制乙醇致胃粘膜损伤发生,其中高剂量的溃疡抑制率为26·2%;而西咪替丁灌胃剂量为1g/kg时的抑制率为55·3%。陈蔚文等发现,加味左金丸(黄连-吴茱萸-木香=6∶1∶1)以1、2、4g/kg剂量灌胃给予大鼠后能显著抑制水浸应激性胃溃疡发生,高剂量的抑制率可达66·86%。Suenaga T等建立牛磺胆酸盐-幽门结扎溃疡动物模型后,发现黄连解毒汤的水提物干燥粉末以100、300mg/kg剂量灌胃后可显著降低胃粘膜损伤及抑制氢离子向粘膜内逆扩散,并呈剂量依赖性,其中高剂量几乎完全抑制了各离子流量的增加。在另一项实验中,左金丸以0·3、0·75、1·05g/ kg的剂量灌胃给予大鼠后可剂量依赖性抑制吲哚美辛致胃溃疡发生,其中高剂量的抑制率达41·7%;而西咪替丁以1g/kg灌胃时的抑制率为59·7%。此外,黄连解毒汤的水提物干燥粉末在25~100mg/ kg剂量下灌胃给予实验动物后亦可剂量依赖性阻遏阿司匹林致胃粘膜电位差下降。另有研究表明,Ber能促进大鼠醋酸型胃溃疡愈合。上述研究结果提示,黄连能明显增强胃粘膜屏障作用,对大鼠急、慢性胃溃疡具有明显防治作用,但作用比较缓和,其保护作用可能是黄连各生物碱协同作用的结果。
1·2对胃酸、胃蛋白酶和胃粘液-HCO3-屏障的影响据陈艳芬等报道,黄连的复方制剂左金丸以2·8g/kg剂量经十二指肠给予结扎幽门的大鼠,结果显示,除胃酸度无明显改变外,胃液量、总酸排出量、胃蛋白酶活性均显著降低,其中胃酸分泌量减少100%以上。加味左金丸以4g/kg剂量给药也能显著抑制基础泌酸及胃泌素诱导的高胃酸分泌,抑制率分别高达83·6%和53·0%。上述结果提示,黄连和以黄连为主药的方剂对胃酸分泌抑制作用显著,对胃蛋白酶活性也有一定的抑制作用。据Takase H报道,黄连以25~100mg/kg剂量灌胃给予大鼠后可明显抑制中枢性刺激药2-脱氧葡萄糖所致胃酸分泌增加。陈艳芬等利用Corne法进行实验,发现左金丸2·8g/kg灌胃给予大鼠后能增加其胃壁结合粘液(AM)10·08%(P<0·05)。而AM合成的增加,则可增强胃粘液-HCO3-的屏障功能。
1·3对胃粘膜血流量的影响丰富的血液供应既是正常发挥胃和十二指肠分泌功能所必需,也为上皮细胞的更新和播散入细胞内H+的清除提供了保障,是维持粘膜完整性的重要因素。虽然至今尚无黄连增加胃粘膜血流量(GMBF)的明确报道,但Ber能激动M-受体,增加胃粘膜一氧化氮(NO)的基础释放量,拮抗钙通道及α1-受体,提示黄连可能通过扩张血管而发挥增加GMBF的作用。
1·4抗消化性溃疡的临床研究近年来,国内不少专家将临床常用抗溃疡药与黄连的主要成分Ber联用以治疗Hp感染性PU,取得了满意疗效,但尚无单用Ber或黄连治疗PU的临床研究报道。孟庆玲将奥美拉唑与Ber联用治疗Hp阳性PU,其中治疗组84例,使用药物为奥美拉唑+Ber(300mg,tid);对照组84例,使用药物为奥美拉唑+羟氨苄青霉素(500mg,tid)+甲硝唑(400mg,tid)。结果显示,治疗组和对照组的溃疡愈合率、Hp根除率分别为96·3%、97·1%和89·4%、90·0%;治疗组无明显不良反应发生,对照组有4例(4·76%)出现恶心,3例(3·57%)出现上腹部不适,食欲下降和全身散在性皮疹各2例(2·38%),2组间比较具有显著性差异(P<0·05)。提示Ber不但能清除Hp,且副反应少,同时对改善病理和症状均有较好效果。
2黄连抗消化性溃疡的作用机制研究黄连抗PU的机制至今未明,可能涉及多方面的作用,如抗Hp、调节细胞内钙水平、调节植物神经系统功能、调节参与炎症的细胞因子表达和抗活性氧等。
2·1抑制Hp大约70%的慢性胃炎和胃溃疡患者Hp检查呈阳性。体外试验证实,黄连有抗Hp作用。苟奎斌等采用试管稀释法进行试验,发现黄连水提液(1g/ ml)抗Hp的最低抑菌浓度(MIC)为1∶512;采用Kirby-Bauer纸片扩散法(直径6mm)进行试验,发现其抑菌环为50mm,而氨苄青霉素为28mm(10μg/片)。王绪霖等试验了200味中药,发现黄连、黄芩、大黄等抑菌作用较明显,其中黄连具有最大抑菌环25mm。以上结果提示,黄连具有较显著的抑Hp作用,可能是其抗PU机制之一。
2·2调节细胞内游离钙水平研究证实,Ber可抑制神经细胞、心肌细胞、胃肠平滑肌细胞内的Ca2+浓度升高。操寄望等采用Ca2+荧光示踪剂Fu-ra2-AM和双波长荧光分光光度法,观察了Ber对酶法分离的豚鼠结肠平滑肌细胞内游离钙浓度([Ca2+]i)的影响。结果显示, Ber不仅抑制电压依赖性Ca2+内流,亦能抑制乙酰胆碱(Ach)受体激活-G蛋白耦联所调控的Ca2+内流,同时对结肠平滑肌细胞内贮钙释放通道也有抑制作用; Ber还可逆转环匹阿尼酸[细胞内质网(ER)/肌浆网(SR)膜上Ca2+泵的特异性抑制剂]对钙泵的钙摄取抑制作用,使胞浆中的Ca2+进入细胞ER/SR的钙贮存池。提示黄连可能通过抑制应激条件下细胞内游离钙水平升高而减少其对胃粘膜的损伤,从而发挥其胃粘膜保护作用。
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