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遗传药理学与高血压药物治疗进展
摘要 遗传药理学对于解释药物反应的个体差异并进行个体化用药具有重要意义。近年来其新技术在高血压治疗等方面的临床应用引起了广泛关注。本文结合本临床评价中心实践经验,从药代动力学和药效动力学方面对与高血压治疗相关的基因多态性研究进展,及其对高血压个体化治疗的影响进行综述。可以认为基因芯片技术等药物基因组学的新发展,必将对高血压等疾病的个体化治疗发挥更显著的促进作用。
关键词 药物基因组学;遗传药理学;药代动力学;药效动力学;高血压;随着人类全基因测序工程的完成,从全基因组角度来预测药物作用和反应的概念具备了可行性,这就是人们常说的药物基因组学。药物疗效和不良反应的个体差异是目前药物治疗过程中的普遍现象。对药物代谢酶、转运体和药物作用位点的基因多态性研究有助于阐明药物处置和效应差异的遗传本质以及产生药物反应个体差异的原因。高血压是最常见的重大疾病之一,其发病机制涉及环境因素与遗传因素,并且常需要长期持续药物控制。因此高血压药物个体化应用研究具有深远的社会效益、发展前景,
是临床医疗人员长期关注的课题。目前高血压的治疗主要依据医生的临床经验及用药指南,但也存在广泛的个体化差异甚至无反应的情况,在美国,高血压病人药物控制率也仅为1/3[1]。遗传药理学和药物基因组学为从基因水平深入认识高血压药物反应的个体差异提供新的观念、技术和手段,并为个体化治疗开辟新的途径。本临床评价中心从2008年开始至今采用“高血压药物治疗相关基因突变芯片”技术,就高血压的个体化用药临床应用开展了系列有益的临床实践。本文拟对高血压治疗的药代动力学和药效动力学相关基因多态性最新研究进展,及其对高血压个体化治疗的影响进行综述。
药物基因组学(pharmacogenomics)和遗传药理学(pharmacogenetics) 20世纪50年代以来的一系列遗传药理学经典研究表明,决定药物反应性个体差异最重要的因素是药物相关基因的遗传多态性。而20世纪 90年代人类基因组计划的启动,标志着药物基因组学时代的到来。尽管遗传药理学和药物基因组学经常可以互换使用,但它们的涵义并不是完全一致的。遗传学常关注单一基因,而基因组学关注的是总体的全部基因,判断它们如何相互作用, 如何影响生物学通路。目前对遗传药理学较公认的定义为:一门研究影响遗传性药物反应的基因差异(多态性),旨在提供能指导个体化药物治疗的分子遗传学检测的学科。
遗传药理学研究通常着力于编码药物代谢酶,药物靶点,受体,转运体基因的多态性。而药物基因组学则更倾向于同步分析大量基因以获得转录组。基因组学和分子生物技术的发展使得药物基因组学的临床应用中可以采用多种基因检测技术。最早使用的多态性标志是限制性酶切片段多态性,到20世纪80年代后期应用的是微卫星标志,而第三代多态性即单核苷酸多态性(SNPs)。 SNPs已在临床诊断、药物开发、疾病相关基因鉴定和药物基因组学等领域展现出巨大的使用价值。药物基因组学的研究步骤包括:(1)构建全基因组多态性图谱;(2)发现疾病和药物反应表型差异与基因多态性的统计学上的关联性;(3)根据基因多态性和患者表型进行疾病易感性和药物反应分类;(4)在临床上针对易感人群进行疾病防治。药物基因组学研究的目标包括:(1)新药研发过程中药物靶点的鉴定;目前已知的治疗分子靶点约有500个,而基因组学对靶点的验证从理论上可能将约30000种蛋白质均开发为药物治疗的靶点。(2)阐明预测日常药物治疗的反应基因学基础。
对于此项目标,传统途径为遗传药理学性状鉴定,以对相关表型的观察为基础。这通常是指在某病例发现某种不寻常的药物反应或不寻常的代谢表型,例如血浆或尿液中某种代谢物比率异常。连续性对个别病人或家族进行研究,以阐明遗传特点并确定相关基因。采用的手段包括候选基因研究或筛选技术,诸如差异化显示或定位克隆方法。而“后基因组”时代的策略则会充分利用从人类基因组工程中累积的数据库,从中确认与药物反应表型相关的多态性或突变,而并不需要首先查明该潜在的基因型-表型相关关系及机制。这种方法可通过分析特定基因组区域之间的统计学联系,而定位遗传性状,以及确定仅有微小临床结果影响的等位基因变异。这些变异经确认绝大部分为SNPs。因此,对此类基因变异的确认和分析是后基因组研究的关键内容。
