砷剂对肿瘤细胞的诱导凋亡作用
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资料包括： 论文(5页4686字)
说明：
[摘要] 砷剂，主要成分为三氧化二砷（As2O3），在祖国医药中被称为砒石。几世纪以前
，砷剂就被人们用来治疗牛皮癣、风湿症、白血病、梅毒、痔疮等。目前临床上砷剂的应用主要限于用有机砷治疗锥虫病或三氧化二砷作牙髓失活剂。哈尔滨医科大学首先报道了静脉滴注As2O3治疗复发的急性早幼粒细胞白血病（APL）达到很高的完全缓解率后，上海血液研究所发现As2O3可诱导APL细胞凋亡和部分分化。近年，国内外对砷剂与肿瘤的研究发展很快，发现砷剂对恶性淋巴系统疾病、红白血病甚至实体瘤有令人振奋的治疗效果。现就其生化作用及对肿瘤的诱导凋亡作用作一综述。
[关键词] 肿瘤细胞
1 砷的生化作用
砷作为微量元素，存在于正常人体内。其化学形式可分为三价砷(无机砷)和五价砷
(有机砷)，它们在体内的相互转换和代谢决定着砷的毒性作用。三价砷毒性较大，
易在体内蓄积，主要经胃肠道缓慢排泄;而五价砷则相对毒性较低，蓄积倾向低，
主要经肾脏较快排泄。进入人体后的三价砷在肝脏内还原发生甲基化，形成一甲胂
酸(MMA)或二甲胂酸(DMA)，从而被解毒。砷是一种细胞原浆毒，细胞内的相邻巯基是三价砷的主要化学受体。应用含巯基的还原型谷胱甘肽可阻断砷剂的毒性作用。含大量巯基的还原型角蛋白结合砷剂的量为含较少巯基的氧化型角蛋白结合砷剂量的十倍。砷剂与酶分子内的巯基作用后可抑制其活性。受影响的重要酶系统有丙酮酸氧化酶、丙酮酸脱氢酶、磷酸酯酶、细胞色素氧化酶、脱氧核糖核酸聚合酶、白介素1β转化酶（ICE）等，从而直接影响了细胞的代谢过程、染色体结构、核分裂等。线粒体是对砷剂作用最敏感的细胞器，三价砷消耗了线粒体内亲水的巯基后，干扰了线粒体内的离子平衡以及NAD(P)H的氧化，从而干扰了线粒体的能量代谢，引起细胞功能的紊乱。砷剂是否对正常细胞有毒性作用取决于剂量，如As2O3治疗APL有效血浓度及体外研究其对肿瘤细胞作用的有效浓度均在0.1μM～2.0μM，实验表明As2O3在此浓度下对造血干细胞影响甚小。
目录：
1 砷的生化作用
2 砷剂对肿瘤细胞的诱导凋亡作用
参考文献：
Shen ZX, Chen GQ, Ni JH, et al. Use of arsenic trioxide (As2O3)in th
e treatment of acute promyelocytic leukemia (APL):Ⅱ.clinical efficacy
and pharmacokinetics in relapsed patients[J].Blood,1997，89:3354－3360.
Soignet SL, Maslak P, Wang ZG, et al. Complete remission after treat
ment of acute promyelocytic leukemia with arsenic trioxide[J].New Engl
J Med,1998,339(19):1341－1348.
Akao Y, Nakagawa Y,Akiyama K. Arsenic trioxide induces apoptosisin n
euroblastoma cell lines through the activation of caspase 3 in vitro[J]
.FEBS Lett, 1999,455(1～2):59－62.
Look AT. Arsenic and apoptosis in the treatment of acute promyelocyt
ic leukemia[J].J Natl Cancer Inst,1998，90(2):86－88.
Wang ZG, Rivi R, Delva L, et al .Arsenic trioxide and melarsoprol in
duce programmed cell death in myeloid leukemia cell lines and function
in a PML and PMLRARα independent manner[J].Blood,1998，92:1497－1504
.
王剑明，邹倩，邹声泉.Bcl2基因在阻塞性黄疸大鼠肝组织细胞凋亡中作用的
研究[J].世界华人消化杂志，1999，7（12）:1035－1037.
乔庆，吴金生，张静，等.凋亡相关基因bcl2,bax在人类大肠腺癌中的表达意
义[J].世界华人消化杂志，1999，7（11）:936－938.
李雪莉，郝远瑞，邹建湘，等.Cmyc,Bcl2与胃癌生物学行为和细胞凋亡[J
].新消化病杂志，1997，5（12）:773－774.
郭琳琅，曹长安，王友顺，等.Bcl2及相关蛋白bax在肝脏良恶性病变中的表
达[J].新消化病杂志，1997，5（10）:655－656.
Konig A,Wrazkl Z, Warrell RP, et al. Comparative activity of melars
oprol and arsenic trioxide in chronic Bcell leukemia lines[J].Blood,1
997,90:562－570.
Chen GQ, Zhu J,Shi XG, et al.In vitro studies on cellular and molec
ular mechanisms of arsenic trioxide (As2O3)in the treatment of acute pr
omyelocytic leukemia:As2O3 induces NB4 cell apoptosis with downregulati
on of Bcl2 expression and modulation of PMLRAR alpha /PML proteins[
J].Blood,1996，88(3):1052－1061.
刘铁夫，梁桃.三氧化二砷影响肝癌细胞系Hep201凋亡的研究[J].黑龙江医学
，2001，25（2）：81－82.
刘琳，秦叔逵，陈惠英，等.三氧化二砷选择性诱导人肝癌细胞凋亡及相关基
因的实验研究[J].中华肝脏病杂志，2000，8（6）：367－369.
陈惠英，刘文虎，秦叔逵.三氧化二砷对肝癌细胞株凋亡的诱导作用[J].世界
华人消化杂志，2000，8（5）：532－535.
[15]徐洪雨，高媛媛，武俏丽，等.三氧化二砷抑制人肝癌细胞株增殖和诱导凋亡
作用[J].世界华人消化杂志，2000，8（11）：1233－1237.
[16]刘冰熔.核转录因子NFκB——肿瘤基因治疗的新焦点[J].国外医学免疫学分
册，2001，24（3）：129－132.
[17]Mahieux R, PiseMasison C, Gessain A, et al. Arsenic trioxide indu
ces apoptosis in human Tcell leukemia virus type 1and type 2infec
ted cells by a caspase3dependent mechanism involving Bcl2 cleavag
e[J]. Blood, 2001，98(13):3762－3769.
[18]Zhang TC, Cao HE, Li JF, et al. Induction of apoptosis and inhibiti
on of human gastric cancer MGC803 cell growth by arsenic trioxide[J].
Eur J Cancer,1999，35(8):1258－1263.
资料包括： 论文(5页4686字)
说明：
[摘要] 砷剂，主要成分为三氧化二砷（As2O3），在祖国医药中被称为砒石。几世纪以前
，砷剂就被人们用来治疗牛皮癣、风湿症、白血病、梅毒、痔疮等。目前临床上砷剂的应用主要限于用有机砷治疗锥虫病或三氧化二砷作牙髓失活剂。哈尔滨医科大学首先报道了静脉滴注As2O3治疗复发的急性早幼粒细胞白血病（APL）达到很高的完全缓解率后，上海血液研究所发现As2O3可诱导APL细胞凋亡和部分分化。近年，国内外对砷剂与肿瘤的研究发展很快，发现砷剂对恶性淋巴系统疾病、红白血病甚至实体瘤有令人振奋的治疗效果。现就其生化作用及对肿瘤的诱导凋亡作用作一综述。
[关键词] 肿瘤细胞
1 砷的生化作用
砷作为微量元素，存在于正常人体内。其化学形式可分为三价砷(无机砷)和五价砷
(有机砷)，它们在体内的相互转换和代谢决定着砷的毒性作用。三价砷毒性较大，
易在体内蓄积，主要经胃肠道缓慢排泄;而五价砷则相对毒性较低，蓄积倾向低，
主要经肾脏较快排泄。进入人体后的三价砷在肝脏内还原发生甲基化，形成一甲胂
酸(MMA)或二甲胂酸(DMA)，从而被解毒。砷是一种细胞原浆毒，细胞内的相邻巯基是三价砷的主要化学受体。应用含巯基的还原型谷胱甘肽可阻断砷剂的毒性作用。含大量巯基的还原型角蛋白结合砷剂的量为含较少巯基的氧化型角蛋白结合砷剂量的十倍。砷剂与酶分子内的巯基作用后可抑制其活性。受影响的重要酶系统有丙酮酸氧化酶、丙酮酸脱氢酶、磷酸酯酶、细胞色素氧化酶、脱氧核糖核酸聚合酶、白介素1β转化酶（ICE）等，从而直接影响了细胞的代谢过程、染色体结构、核分裂等。线粒体是对砷剂作用最敏感的细胞器，三价砷消耗了线粒体内亲水的巯基后，干扰了线粒体内的离子平衡以及NAD(P)H的氧化，从而干扰了线粒体的能量代谢，引起细胞功能的紊乱。砷剂是否对正常细胞有毒性作用取决于剂量，如As2O3治疗APL有效血浓度及体外研究其对肿瘤细胞作用的有效浓度均在0.1μM～2.0μM，实验表明As2O3在此浓度下对造血干细胞影响甚小。
目录：
1 砷的生化作用
2 砷剂对肿瘤细胞的诱导凋亡作用
参考文献：
Shen ZX, Chen GQ, Ni JH, et al. Use of arsenic trioxide (As2O3)in th
e treatment of acute promyelocytic leukemia (APL):Ⅱ.clinical efficacy
and pharmacokinetics in relapsed patients[J].Blood,1997，89:3354－3360.
Soignet SL, Maslak P, Wang ZG, et al. Complete remission after treat
ment of acute promyelocytic leukemia with arsenic trioxide[J].New Engl
J Med,1998,339(19):1341－1348.
Akao Y, Nakagawa Y,Akiyama K. Arsenic trioxide induces apoptosisin n
euroblastoma cell lines through the activation of caspase 3 in vitro[J]
.FEBS Lett, 1999,455(1～2):59－62.
Look AT. Arsenic and apoptosis in the treatment of acute promyelocyt
ic leukemia[J].J Natl Cancer Inst,1998，90(2):86－88.
Wang ZG, Rivi R, Delva L, et al .Arsenic trioxide and melarsoprol in
duce programmed cell death in myeloid leukemia cell lines and function
in a PML and PMLRARα independent manner[J].Blood,1998，92:1497－1504
.
王剑明，邹倩，邹声泉.Bcl2基因在阻塞性黄疸大鼠肝组织细胞凋亡中作用的
研究[J].世界华人消化杂志，1999，7（12）:1035－1037.
乔庆，吴金生，张静，等.凋亡相关基因bcl2,bax在人类大肠腺癌中的表达意
义[J].世界华人消化杂志，1999，7（11）:936－938.
李雪莉，郝远瑞，邹建湘，等.Cmyc,Bcl2与胃癌生物学行为和细胞凋亡[J
].新消化病杂志，1997，5（12）:773－774.
郭琳琅，曹长安，王友顺，等.Bcl2及相关蛋白bax在肝脏良恶性病变中的表
达[J].新消化病杂志，1997，5（10）:655－656.
Konig A,Wrazkl Z, Warrell RP, et al. Comparative activity of melars
oprol and arsenic trioxide in chronic Bcell leukemia lines[J].Blood,1
997,90:562－570.
Chen GQ, Zhu J,Shi XG, et al.In vitro studies on cellular and molec
ular mechanisms of arsenic trioxide (As2O3)in the treatment of acute pr
omyelocytic leukemia:As2O3 induces NB4 cell apoptosis with downregulati
on of Bcl2 expression and modulation of PMLRAR alpha /PML proteins[
J].Blood,1996，88(3):1052－1061.
刘铁夫，梁桃.三氧化二砷影响肝癌细胞系Hep201凋亡的研究[J].黑龙江医学
，2001，25（2）：81－82.
刘琳，秦叔逵，陈惠英，等.三氧化二砷选择性诱导人肝癌细胞凋亡及相关基
因的实验研究[J].中华肝脏病杂志，2000，8（6）：367－369.
陈惠英，刘文虎，秦叔逵.三氧化二砷对肝癌细胞株凋亡的诱导作用[J].世界
华人消化杂志，2000，8（5）：532－535.
[15]徐洪雨，高媛媛，武俏丽，等.三氧化二砷抑制人肝癌细胞株增殖和诱导凋亡
作用[J].世界华人消化杂志，2000，8（11）：1233－1237.
[16]刘冰熔.核转录因子NFκB——肿瘤基因治疗的新焦点[J].国外医学免疫学分
册，2001，24（3）：129－132.
[17]Mahieux R, PiseMasison C, Gessain A, et al. Arsenic trioxide indu
ces apoptosis in human Tcell leukemia virus type 1and type 2infec
ted cells by a caspase3dependent mechanism involving Bcl2 cleavag
e[J]. Blood, 2001，98(13):3762－3769.
[18]Zhang TC, Cao HE, Li JF, et al. Induction of apoptosis and inhibiti
on of human gastric cancer MGC803 cell growth by arsenic trioxide[J].
Eur J Cancer,1999，35(8):1258－1263.