血管平滑肌细胞凋亡在腹主动脉瘤形成机制中的作用
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资料包括： 论文(4页2470字)
说明：
关键词： 腹主动脉瘤(AAA), 平滑肌细胞(SMC) ,细胞凋亡
细胞凋亡(apoptosis)是机体在维持正常组织结构和生理功能过程中自然发生的细胞更替，它的异常可导致很多疾病，促进细胞凋亡可使正常细胞过多死亡，同样阻滞细胞凋亡的发生则可能导致恶性肿瘤。最近的研究表明细胞凋亡在正常和病变再塑形的血管壁中均起重要作用［1～2］。
腹主动脉瘤(abdominal aortic aneurysm, AAA)是血管壁再塑形的典型例子，以动脉壁逐渐变弱和渐进性扩张最后破裂为特征［3］。其主要病理变化包括： 动脉壁中层弹力纤维的广泛断裂和退化、胶原纤维所占百分比相对过多、免疫及炎性细胞的慢性透壁浸润、免疫球蛋白沉积、中层新血管形成及中层平滑肌细胞(smooth muscle cell, SMC)数量减少。SMC是中膜的主要细胞成分，除了维持血管壁的舒缩功能外，还负责弹力纤维、胶原纤维及其他胞外基质的合成和修复，最近有研究发现AAA壁中SMC明显减少［4］，导致动脉壁的结构和功能异常，可能系AAA形成过程中的主要病理变化，故而对AAA壁中SMC缺失机理的研究具有重要意义。
一、AAA中SMC凋亡的证据
Lopez等［4］在光镜及电镜下观察到AAA中膜中残存的SMC形态完整而细长，位于退化的弹力纤维层间，胞浆和胞核均呈现出细胞凋亡的特征，如膜泡化、核染色质固缩、贴于核膜内侧形成半月形或块状，细胞器(尤其是线粒体)结构基本完整。而凋亡细胞的主要特征是基因组中DNA降解为多个180～200个碱基为基数的核小体片段［5］。原位3′-末端标记ISEL的组化方法可对组织切片中含核DNA碎片的完整细胞进行检测［6］，Lopez等［4］用此法发现AAA中膜中可见ISEL阳性的细胞，而且占AAA中膜残存完整细胞的30%以上。为进一步证实，作者又应用α-SMC肌纤蛋白抗体对AAA中的ISEL阳性细胞进行双免疫组化染色，证实中膜中的大多数凋亡细胞是SMC。而α-肌纤蛋白的免疫荧光染色显示其位于SMC的胞膜周围，反映了细胞骨架肌纤蛋白纤维的分散和再分布，可能与细胞凋亡过程中的膜泡化和细胞器重组有关。以上证据说明细胞凋亡与AAA中膜的SMC减少密切相关。
目录：
一、AAA中SMC凋亡的证据
二、AAA中SMC凋亡的分子标记物：p53和p21
三、AAA中SMC凋亡的可能机制
四、小结
参考文献：
1 Cho A, Courtman DW, Langille BL. Apoptosis (programmed cell death) in arteries of the neonatal lamb. Cir Res, 1995, 76:168-175.
2 Bennett MR, Evan GL, Schwartz SM. Apoptosis of human vascular smooth muscle cells derived from normal vessels and coronary atherosclerotic plaques. J Clin Invest, 1995,95:2266-2274.
3 Ernst CB. bdominal aortic aneurysm. N Engl J Med, 1993,328:1167-1172.
4 Lopez-Candales A, Holmes DR, Liao S, et al. Thompson RW. Decreased vascular smooth muscle cell density in medial degeneration of human abdominal aortic aneurysms. Am J Pathol, 1997,150:993-1007.
5 Arrends MJ, Morris RG, Wgllie AH. Apoptosis: the role of the endonuclease. Am J Pathel, 1990, 36:593-608.
6 Gavrieli Y, Sherman Y, Ben-Sasson SA. Identification of programmed cell death in situ via specific labeling of nuclear DNA fragmentation. J Cell Biol, 1992,119:493-501.
7 Bennett MR, Evan GL, Schwartz SM. Apoptosis of rat vascular smooth muscle cells is regulated by p53-dependent and-independent pathways. Circ Res, 1995,77:266-273.
8 Holmes DR, Lopez-Candales A, Liao S, et al. Smooth muscle cell apoptosis and p53 expression in human abdominal aortic aneurysms. Ann NY Acad Sci, 1996,800:286-287.
9 Harper JW, Adami RR, Wei N, et al. Cdk-interacting protein cipl is a potent inhibitor of G1 cyclin-dependent kinases. Cell, 1993,75:805-816.
10 Holmes DR, Liao S, Thompson RW. Vascular smooth muscle cell production of p21 in human abdominal aortic aneurysms: association with smooth muscle cell accumulation of p53 and apoptosis. Cell Mol Biol, 1996,42(suppl 2):118.
11 Pollman MJ, Yamada T, Horiuchi M, et al. Vasoactive substances regulate vascular smooth muscle cell apoptosis: countervailing influences of nitric oxide and angiotensin Ⅱ, Circ Res 1996,79:748-756.
12 Ishida A, Sasaguri T, Kosaka C, et al. Induction of the cyclin-dependent kinase inhibitor p31 Sdl/Cipl/Wafl by nitric-oxide-generating vasodialtor in vascular smooth muscle cells. J Biol Chem, 1997,272:10050-10057.
13 Clarke AR, Purdie CA, Harrison DJ, et al. Thymocyte apoptosis induced by p53-dependant and independent pathways. Nature, 1993,362:849-852.
14 Geng YJ, Wu Q, Muszynski M, et al. Apoptosis of vascular smooth muscle cells induced by in vitro stimulation with interferon-γ, tumor necrosis factor-α, and interleukin-1β. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 1996,16:19-27.
15 Kosierkiewicz TA, Capella JF, Yin NX, et al. Expression of the major histocompatibility complex (MHC) class Ⅱ (DR) antigen by smooth muscle cells of the media of abdominal aortic aneurysms. Surg Forum, 1995,46:365-367.
16 Nagata S, Golstein P. The Fas death factor. Science, 1995,267:1449-1456.
17 Fukuo K, Hata S, Suhara T, et al. Nitric oxide induces upregualtion of Fas and apoptosis in vascular smooth muscle. Hypertension, 1996,27:823-826.
作者点评：
腹主动脉壁中膜SMC的缺失对AAA的形成起重要作用，而SMC缺失的原因并非通常认为的“坏死”，而是由各种原因诱导产生的SMC凋亡，其形态学、生物化学及分子水平的变化已证明了这一点，其具体机制尚难以完全阐明。但已有研究表明，AAA壁中SMC的凋亡伴随着p53和p21蛋白表达明显增多。这些发现为AAA形成机制的研究提供了新视角，对AAA中SMC缺失的细胞学及分子学机制的深入研究将进一步阐明AAA的形成过程及其形成中的关键环节，为AAA的防治提供新的思路。
资料包括： 论文(4页2470字)
说明：
关键词： 腹主动脉瘤(AAA), 平滑肌细胞(SMC) ,细胞凋亡
细胞凋亡(apoptosis)是机体在维持正常组织结构和生理功能过程中自然发生的细胞更替，它的异常可导致很多疾病，促进细胞凋亡可使正常细胞过多死亡，同样阻滞细胞凋亡的发生则可能导致恶性肿瘤。最近的研究表明细胞凋亡在正常和病变再塑形的血管壁中均起重要作用［1～2］。
腹主动脉瘤(abdominal aortic aneurysm, AAA)是血管壁再塑形的典型例子，以动脉壁逐渐变弱和渐进性扩张最后破裂为特征［3］。其主要病理变化包括： 动脉壁中层弹力纤维的广泛断裂和退化、胶原纤维所占百分比相对过多、免疫及炎性细胞的慢性透壁浸润、免疫球蛋白沉积、中层新血管形成及中层平滑肌细胞(smooth muscle cell, SMC)数量减少。SMC是中膜的主要细胞成分，除了维持血管壁的舒缩功能外，还负责弹力纤维、胶原纤维及其他胞外基质的合成和修复，最近有研究发现AAA壁中SMC明显减少［4］，导致动脉壁的结构和功能异常，可能系AAA形成过程中的主要病理变化，故而对AAA壁中SMC缺失机理的研究具有重要意义。
一、AAA中SMC凋亡的证据
Lopez等［4］在光镜及电镜下观察到AAA中膜中残存的SMC形态完整而细长，位于退化的弹力纤维层间，胞浆和胞核均呈现出细胞凋亡的特征，如膜泡化、核染色质固缩、贴于核膜内侧形成半月形或块状，细胞器(尤其是线粒体)结构基本完整。而凋亡细胞的主要特征是基因组中DNA降解为多个180～200个碱基为基数的核小体片段［5］。原位3′-末端标记ISEL的组化方法可对组织切片中含核DNA碎片的完整细胞进行检测［6］，Lopez等［4］用此法发现AAA中膜中可见ISEL阳性的细胞，而且占AAA中膜残存完整细胞的30%以上。为进一步证实，作者又应用α-SMC肌纤蛋白抗体对AAA中的ISEL阳性细胞进行双免疫组化染色，证实中膜中的大多数凋亡细胞是SMC。而α-肌纤蛋白的免疫荧光染色显示其位于SMC的胞膜周围，反映了细胞骨架肌纤蛋白纤维的分散和再分布，可能与细胞凋亡过程中的膜泡化和细胞器重组有关。以上证据说明细胞凋亡与AAA中膜的SMC减少密切相关。
目录：
一、AAA中SMC凋亡的证据
二、AAA中SMC凋亡的分子标记物：p53和p21
三、AAA中SMC凋亡的可能机制
四、小结
参考文献：
1 Cho A, Courtman DW, Langille BL. Apoptosis (programmed cell death) in arteries of the neonatal lamb. Cir Res, 1995, 76:168-175.
2 Bennett MR, Evan GL, Schwartz SM. Apoptosis of human vascular smooth muscle cells derived from normal vessels and coronary atherosclerotic plaques. J Clin Invest, 1995,95:2266-2274.
3 Ernst CB. bdominal aortic aneurysm. N Engl J Med, 1993,328:1167-1172.
4 Lopez-Candales A, Holmes DR, Liao S, et al. Thompson RW. Decreased vascular smooth muscle cell density in medial degeneration of human abdominal aortic aneurysms. Am J Pathol, 1997,150:993-1007.
5 Arrends MJ, Morris RG, Wgllie AH. Apoptosis: the role of the endonuclease. Am J Pathel, 1990, 36:593-608.
6 Gavrieli Y, Sherman Y, Ben-Sasson SA. Identification of programmed cell death in situ via specific labeling of nuclear DNA fragmentation. J Cell Biol, 1992,119:493-501.
7 Bennett MR, Evan GL, Schwartz SM. Apoptosis of rat vascular smooth muscle cells is regulated by p53-dependent and-independent pathways. Circ Res, 1995,77:266-273.
8 Holmes DR, Lopez-Candales A, Liao S, et al. Smooth muscle cell apoptosis and p53 expression in human abdominal aortic aneurysms. Ann NY Acad Sci, 1996,800:286-287.
9 Harper JW, Adami RR, Wei N, et al. Cdk-interacting protein cipl is a potent inhibitor of G1 cyclin-dependent kinases. Cell, 1993,75:805-816.
10 Holmes DR, Liao S, Thompson RW. Vascular smooth muscle cell production of p21 in human abdominal aortic aneurysms: association with smooth muscle cell accumulation of p53 and apoptosis. Cell Mol Biol, 1996,42(suppl 2):118.
11 Pollman MJ, Yamada T, Horiuchi M, et al. Vasoactive substances regulate vascular smooth muscle cell apoptosis: countervailing influences of nitric oxide and angiotensin Ⅱ, Circ Res 1996,79:748-756.
12 Ishida A, Sasaguri T, Kosaka C, et al. Induction of the cyclin-dependent kinase inhibitor p31 Sdl/Cipl/Wafl by nitric-oxide-generating vasodialtor in vascular smooth muscle cells. J Biol Chem, 1997,272:10050-10057.
13 Clarke AR, Purdie CA, Harrison DJ, et al. Thymocyte apoptosis induced by p53-dependant and independent pathways. Nature, 1993,362:849-852.
14 Geng YJ, Wu Q, Muszynski M, et al. Apoptosis of vascular smooth muscle cells induced by in vitro stimulation with interferon-γ, tumor necrosis factor-α, and interleukin-1β. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 1996,16:19-27.
15 Kosierkiewicz TA, Capella JF, Yin NX, et al. Expression of the major histocompatibility complex (MHC) class Ⅱ (DR) antigen by smooth muscle cells of the media of abdominal aortic aneurysms. Surg Forum, 1995,46:365-367.
16 Nagata S, Golstein P. The Fas death factor. Science, 1995,267:1449-1456.
17 Fukuo K, Hata S, Suhara T, et al. Nitric oxide induces upregualtion of Fas and apoptosis in vascular smooth muscle. Hypertension, 1996,27:823-826.
作者点评：
腹主动脉壁中膜SMC的缺失对AAA的形成起重要作用，而SMC缺失的原因并非通常认为的“坏死”，而是由各种原因诱导产生的SMC凋亡，其形态学、生物化学及分子水平的变化已证明了这一点，其具体机制尚难以完全阐明。但已有研究表明，AAA壁中SMC的凋亡伴随着p53和p21蛋白表达明显增多。这些发现为AAA形成机制的研究提供了新视角，对AAA中SMC缺失的细胞学及分子学机制的深入研究将进一步阐明AAA的形成过程及其形成中的关键环节，为AAA的防治提供新的思路。