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中枢镇痛药物作用于相关脑区的药理学功能磁共振成像
[摘要] 目的 采用药理学功能磁共振成像技术(phfMRI)研究鼻喷给药途径下中枢镇痛药物激活人脑的功能部位及作用机制。方法 18名右利手健康志愿者。试验药物为酒石酸布托啡诺鼻喷剂。行为学试验中记录受试者主观感受及药物作用时间,两周后行正式fMRI检查。采用组块设计,试验任务分两次EPI扫描(鼻喷药后7 min和25 min),共完成143次扫描。EPI扫描时给予试验者手背痛刺激。试验数据采用Matlab 6·5及SPM 2等软件行后处理获得脑功能图像。结果 ①该药起效作用时间集中在鼻喷药后15~35 min,与酒石酸布托啡诺药时曲线相近。②该药作用于人脑受体分布的相关激活脑区主要位于:皮层区:额叶(眶额回、额内上回、额上回)、颞叶(脑岛、颞中回、颞下回)、顶叶(楔前回)、边缘系统(扣带前回、扣带中回、海马、海马旁回)等;皮层下区(苍白球);小脑(小脑皮层6~9区、小脑脚、小脑蚓部)。③多数受试者第二阶段激活脑区数量与程度强于第一阶段(P<0·01)。结论 phfMRI观察和研究经鼻腔给药后脑功能激活区及其机制是可行的。酒石酸布托啡诺鼻喷剂脑功能试验验证了人脑中枢神经系统阿片受体主要分布区及其可能的作用机制。
[关键词] 中枢镇痛药;阿片受体;磁共振成像;药理学鼻腔给药是一种起效快、疗效确切、可高浓度到达特定靶部位发挥疗效的给药方式。经鼻腔给药靶向性评价脑功能改变多采用药代动力学或药效学方法,但无法客观显示药物对相关脑区的作用。近年来,利用功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging, fMRI)活体无创地对经鼻腔脑靶向给药疗效进行评估成为国外研究热点[1],但经鼻腔给药后通过嗅觉通路或其他途径引起相关脑区激活的fMRI研究鲜见报道。本研究结合手背痛觉刺激试验,经鼻腔吸入混合型阿片受体激动剂,并采用fMRI技术对鼻腔给药后相关脑区的活动进行观察,探讨其对中枢神经系统阿片受体分布区域激活的范围和程度及药物作用的相互关系。
一般资料 18名右利手、无嗅觉障碍的健康志愿者,男、女各9名,年龄21~23岁,平均22·5岁。耳鼻喉专科检查均正常,均无任何疼痛症状,近期未服用影响中枢神经系统的药物。 1·2试验药物 激动-拮抗混合型阿片受体激动剂酒石酸布托啡诺[左旋(-)-17-环丁基甲基-3,14-二羟基码啡喃D-(-)- 酒石酸(1∶1)盐],鼻喷剂为酒石酸布托啡诺水溶液,上海恒瑞医药公司生产(国药准字H20046359)。药瓶口处有定量喷雾器装置,平均喷量为1 mg/次。 1·3试验准备 试验前向受试者介绍试验药物的主要作用, 使其了解试验步骤,签署知情同意书与个人信息表。前2周先对受试者进行鼻腔给药行为学试验,以观察个体生理反应规律和可能的不良反应。在安静状态下鼻喷给药后,请受试者记录给药后1 h内的主观感受。受试者反应严重或无任何反应均被排除,最终18名志愿者符合要求参加正式试验。试验前安静休息30 min,试验过程中保持双眼睁开,集中手背刺激的感觉,双耳棉球填塞,腹部放置呼吸监测带,之后记录试验中手背刺激的感觉。
定位与解剖像扫描 首先行SE序列矢状位扫描,参数:TR/TE 390 ms/11 ms,层厚7 mm,层间距1·5 mm,矩阵 256×160,视野24 cm;轴位定位层面与枕叶到额叶底部定位线平行,行全脑3D解剖成像,参数:TR 390 ms,TE为最小值,层厚1·3 mm,层数128,矩阵256×256,视野24 cm。 1·4·2 fMRI扫描 采用EPI序列,定位线与解剖像一致,参数:TR/TE 3000 ms/40 ms,层厚3 mm,间隔1 mm,层数30, 视野25·6 cm,矩阵64×64,带宽62·5,扫描时间429 s。 1·4·3试验任务 通过抽签法随机确定9名受试者自左鼻孔喷药,9名自右鼻孔喷药(酒石酸布托啡诺水溶液1 mg)。试验任务采用组块设计(on-off),行两个时间段EPI扫描:第一次鼻喷药后17 min开始扫描,第二次鼻喷药后25 min开始扫描,每次扫描持续429 s。鼻喷药后EPI扫描同时给予受试者手背痛刺激。
on代表手背痛刺激30 s,off代表停止刺激 30 s;每次EPI扫描包括6个on和7个off,每个on-off形成一个组块共持续60 s(图1)。结束后填写试验前和鼻喷药后 EPI扫描中身体和主观感受。图1 试验任务on-off设计模式 1·5数据处理与分析 采用Matlab 6·5及SPM 2等软件对 EPI的数据行后处理,包括空间处理与统计处理。 1·5·1空间处理 ①图像对齐:将试验中每一帧图像都与第一帧图像按一定算法对齐,实现头动矫正;对运动校正中检测到的头部三维平移超过2 mm或三维旋转超过2°的受试者数据摒弃(本组2名)。②空间标准化:因被试大脑解剖差异,将不同大脑图像进行空间标准化处理,将其转化为大小和朝向都相同的标准化图像。③高斯平滑:空间平滑处理半高全宽 (full width at half maximum, FWHM)采用默认值8 mm,以确保图像数据具有随机高斯场性质,满足SPM的统计假设, 并提高信噪比。
