眼的免疫调控机制
资料包括： 论文(6页5574字)
说明：
身体的所有器官或组织都具有针对病原体的免疫保护功能，眼也不例外。然而，眼的免疫表达在许多方面不同于其他器官和组织，其独特性的维持依赖于极其复杂的调控因素。由于阐明其调控机制对于了解相关疾病的发病机制以及发展新的防治策略具有重要的临床意义，所以目前有关该问题的研究已成为眼科学领域的研究热点之一。
1 眼免疫调控的研究历史［1，2］
19世纪70年代，Doorremal发现某些人类肿瘤细胞可以在兔眼前房存活。20世纪40年代，Medawar发现种植于眼前房的移植物可以存活较长的时间。他将此现象称为“免疫赦免(immune privilege)”，其意指移植到该部位的移植物可以不遵循排斥反应的基本规则。他推测：(1)接种于这些部位的外源性移植物与免疫系统发生了隔离；(2)由于处于免疫无视状态，所以不能激发有效的抗移植物免疫。
在本世纪70年代早期，Kaplan等再次观察了皮肤和甲状腺组织在近交系大鼠眼前房内的命运，证实这些同种异体移植物在眼内可以存活相当长的时间。更为重要的是，发现：(1)移植受体的免疫系统可以通过产生抗体识别这些移植抗原并与之发生反应；(2)但移植受体针对移植抗原的细胞免疫反应则受到削弱。这些发现否定了早期Medawar将免疫无视作为免疫赦免基础的假说。种植于赦免部位的移植物能触发全身性抗体反应，这提示移植抗原发生了逃逸并被免疫系统所接受。因此，眼局部缺乏淋巴管引流并不意味存在抗原逃逸的屏障。另外，赦免部位的移植受体存在抗原特异性细胞免疫反应的缺陷，这意味着从赦免部位逃逸的抗原改变了免疫系统的反应途径。因此，免疫赦免的现代概念认为免疫赦免起因于主动的免疫调控，而非被动的抗原隔离。
本世纪80年代，Niederkon等［2］使用表达于肿瘤的移植抗原在大鼠进行的研究进一步证实了Kaplan等人的研究结果。另外，这些研究导致了前房相关免疫偏离(anterior chamber-associated immune deviation,ACAID)现象的发现。ACAID是指在前房种植抗原后所激发的一种独特的偏离式免疫反应，表现为(1)抗原特异性介导迟发型超敏反应(delayed-type hypersensitivity,DTH)的T细胞和分泌补体固定性抗体反应的抑制；(2)但却保留了细胞毒T细胞和分泌非补体固定性抗体的B细胞反应；(3)另外，还产生了抑制DTH诱导和表达的调节性T细胞［3-5］。
2 ACAID的调控机制
目前认为ACAID是形成和维持眼免疫赦免状态的主要部分。其诱导机制的关键环节还不完全清楚。一般认为，在局部免疫抑制因子的影响下，眼局部的抗原提呈细胞(antigen presenting cell,APC)以非经典的形式捕获抗原，然后经小梁网和静脉途径迁移至脾脏。在脾脏内，APC将俘获抗原提呈给B细胞，而B细胞又将该抗原以耐受原的形式提呈给T细胞，从而诱生ACAID特征的抗原特异性调节性T细胞亚群［6，7］。如果在此期间摘除眼球或脾脏就会消除ACAID的诱导。最近的研究证实，ACAID的诱导与选择性激活Th2型细胞有着密切的关系。使用抗IL-10抗体处理的受主针对前房接种的抗原将不能诱导ACAID［8］。
3 眼的免疫调节机制
3.1 光线 眼是收集光线并将外界图像传输到大脑的特化器官，从理论上讲，光线本身就会造成眼免疫的独特性。Ferguson等［9］发现眼球所处的光线环境可以决定免疫系统对前房接种抗原的反应性质。将携带抗原的脾细胞注入到亮适应小鼠眼可诱导ACAID。与此相反，将同样的抗原性细胞注入到暗适应小鼠前房则激发经典的全身性免疫反应。初始推测可见光促进ACAID诱导的能力是由眼后节光感受器所决定的。但是，进一步的研究发现：上述现象取决于光线与眼前节之间的交互作用。最近发现，光线控制着房水P物质(substance P,SP)和血管活性肠肽(vasoactive intestinal peptide,VIP)的水平［10］。这2种物质决定着眼内抗原提呈的结局。例如，在亮光下饲养的小鼠，虹膜睫状体内具有较高浓度的VIP，但SP则较低；而处于暗处饲养的小鼠则消除VIP，但具有高浓度的SP。将VIP受体拮抗肽注入亮光下饲养的小鼠眼，则可消除ACAID的诱导；而注射SP受体拮抗剂则可以恢复暗处饲养小鼠诱导ACAID的能力。
3.2 局部的解剖学因素
3.2.1 血-眼屏障［11］ 该屏障限制了血源性免疫效应细胞和分子的进入。与其他部位的血管相比，在正常生理状态下，支配眼组织的微血管具有显著限制血源性细胞和分子进入眼内组织的特性。因此，在某种程度上阻断了免疫反应的传出弧。
3.2.2 眼内腔缺乏淋巴管引流途径［11］ 大部分的房水通过小梁网进入眼前节的静脉系统而引流吸收。如果房水中存在抗原物质，那么这种吸收途径将使抗原绕过淋巴结，而直接进入脾脏。业已证实，首先与脾脏接触的抗原将触发免疫性炎症相对缺陷的免疫反应，而首先与淋巴结接触的抗原将触发细胞介导的炎症性免疫反应。因此，抗原物质通过小梁网进入静脉途径对于ACAID的诱导起着关键性作用。
3.2.3 APC的独特分布及其功能［12］ 角膜上皮层中央缺乏Langerhans细胞或其他骨髓来源的细胞。当实验性诱导Langerhans细胞向角膜中央发生迁移时，接种于前房的抗原将不能诱导ACAID。而虹膜和睫状体的上皮和基质层虽然存在类似Langerhans细胞的树枝状细胞，但这些细胞不具有正常活化同种异体反应性T细胞的作用。另外，将收集于虹膜和睫状体的树枝状细胞在体外与抗原孵育后，可以产生诱导ACAID的信号。因此，眼内骨髓来源的APC完全不同于其他部位的APC，其功能的偏离导致了眼的免疫赦免。
3.3 局部免疫抑制微环境
3.3.1 房水的免疫抑制功能［13，14］ 长期认为眼内微环境具有免疫抑制性，其中房水是主要的抑制成分。业已证实，房水具有强效的免疫抑制功能，主要表现在：(1)抑制淋巴细胞的活化和增殖；(2)抑制活化T细胞分泌γ-IFN;(3)抑制细胞毒T细胞的功能分化；(4)抑制巨噬细胞产生一氧化氮(nitric oxide,NO)；(5)阻止NK细胞向靶细胞释放裂解信号。
1 眼免疫调控的研究历史［1，2］
2 ACAID的调控机制
3 眼的免疫调节机制
4 眼免疫赦免的合理性和复杂性
5 眼免疫调控机制的未来研究方向
参考文献：
［1］Barker CF,Billingham RE.Immunologically privileged sites［J］.Adv Immunol 1977;25∶1-25.
［2］Niederkorn JY.Immune privilege and immune regulation in the eye［J］.Adv Immunol 1990;48∶191-226.
［3］李志杰，李 辰.眼免疫赦免的现代概念及临床意义［J］.国外医学眼科学分册 1996；20∶129-135.
［4］Streilein JW.Ocular immune privilege and the Faustian dilemma［J］.Invest Ophthalmol Vis Sci 1996;37∶1940-1950.
［5］Streilein JW.Unraveling immune privilege［J］.Science 1995;270∶1158-1159.
［6］Niedorkon JY,Mayhew E.Role of splenic B cells in the immune privilege of the anterior chamber of the eye［J］.Eur J Immunol 1995;25∶2783-2787.
［7］Dorazio TJ,Niedorkorn JY.Splenic B cells are required for tolerogenic antigen presentation in the induction of anterior chamber-associated immune deviation(ACAID)［J］.Immunology J 1998;95∶47-55.
［8］Li XY,Dorazio TJ,Niedorkon JY.Role of Th1 and Th2 cells in anterior chamber-associated immune deviation［J］.Immunology 1996;89∶34-40.
［9］Ferguson TA,Hayashi JD,Kaplan HJ.Regulation of the systemic immune response by visible light and the eye［J］.FASEB J 1988;2∶3017-3023.
［10］Ferguson TA,Fletcher S,Herndon JM,et al. Neuropeptides modulate immune deviation induced via the anterior chamber of the eye［J］.J Immunol 1995;155∶1746-1756.
［11］Streilein JW.Immune privilege as the result of local tissue barriers and immunosuppressive microenvironments［J］.Curr Opinion Immunol 1993;5∶432-482.
［12］McMenamin PG.Immunocompetent cells in the anterior segment［J］.Prog Reti Eye Res 1994;13∶555-591.
［13］Kaiser C,Ksander B,streilein JW.Inhibition of lymphocyte proliferation by aqueous humor［J］.Reg Immunol 1989;2∶42-49.
［14］Taylor AW,Yee DG,Streilein JW.Suppression of nitric oxide generated by inflammatory macrophages by calcitonin gene-related peptide in aqueous humor［J］.Invest Ophthalmol Vis Sci 1998;39∶1372-1378.
［15］Cousins SW,McCabe MM,Danielpour D,et al.Identification of transforming growth factor-beta as an immunosuppressive factor in aqueous humor［J］.Invest Ophthalmol Vis Sci 1991;32∶33-43.
［16］Granstein R,Staszewski R,Knisely TL,et al.Aqueous humor contains transforming growth factor-β and a small inhibitor of thymocyte proliferation［J］.J Immunol 1990;144∶3021-3026.
［17］Takeuchi M,Alard P,Streilein JW.TGF-β promotes immune deviation by altering accessory signals of antigen-presenting cells［J］.J Immunol 1998;160∶1589-1597.
［18］Takeuchi M,Kosiewicz MM,Alard P,et al. On the mechanisms by which TGF-β alters antigen presenting abilities of macrophages on T cell activation［J］.Eur J Immunol 1997;27∶1648-1656.
［19］Taylor A,Streilein J,Cousins S.Identification of alpha-melanocyte stimulating hormone as a potential immunosuppressive factor in aqueous humor［J］.Curr Eye Res 1992;11∶1199-1206.
［20］Taylor AW,Alard P,Yee DG,et al.Aqueous humor induces transforming growth factor-β producing regulatory T cells［J］.Curr Eye Res 1997;16∶900-908.
［21］Taylor AW,Streilein JW,Cousins SW.Vasoactive intestinal peptide contributes to the immunosuppressive activity of normal aqeous humor［J］.J Immunol 1994;153∶1080-1086.
［22］Apte RS,Niederkorn JY.MIF,a novel inhibitor of NK cell activity in the anterior chamber (AC) of the eye［J］.J Allergy Clin Immunol 1997;99∶s467.
［23］Knisely TL,Hosoi J,Nazareno R,et al.Aqueous humor contains biologically significant concentrations of glucocorticoids but little or no cortisol binding globulin:relevence to immune privilege in the anterior chamber of the eye［J］.Invest Ophthalmol Vis Sci 1994;35∶3711-3723.
［24］Goslings WRO,Prodeus AP,Streilein JW,et al.A small molecular weight factor in aqueous humor acts on C1q to prevent antibody-dependent complement activation［J］.Invest Ophthalmol Vis Sci 1998;39∶989-995.
［25］Griffith TS,Brunner T,Fletcher SM,et al.Fas ligand-induced apoptosis as a mechanism of immune privilege［J］.Science 1995;270∶1189-1192.
［26］Ferguson TA,Griffith TS.A vision of cell death:insights into immune privilege［J］.Immunol Rev 1997;156∶167-184.
［27］Griffith TS,Yu X,Herndon JM,et al.CD95-induced apoptosis of lymphocytes in an immune privileged site induces immunological tolerance［J］.Immunity 1996;5∶7-16.
［28］Stuart PM,Griffith TS,Usui N,et al.CD95 ligand(Fas)-induced apoptosis is necessary for corneal allograft survival［J］.J Clin Invest 1997;99∶396-402.
［29］Yamagami S,Kawashina H,Tsuru T.Role of Fas-Fas ligand interactions in the immunorejection of allogeneic mouse corneal transplants［J］.Transplantation 1997;64∶1107-1111.
［30］Bora NS,Gobleman CL,Atkinson JP,et al.Differential expression of the complement regulatory proteins in the human eye［J］.Invest Ophthalmol Vis Sci 1993;34∶3579-3584.
作者点评：
写作心得、体会、及文章所获其他评价